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Anti-IgE药物治疗“慢性荨麻疹”的机制探讨

来源:潍坊皮肤科医院   时间:2019-09-27  

  

  “荨麻疹”,和过敏性鼻炎、哮喘,都算是文明病;在越先进高度开发的地区,生活在越优沃环境裡的族群,越多病例。“荨麻疹”虽不是致命的疾病,却会带给患者极大的烦恼与痛苦。有研究指出,同一时间内,全球约有百分之一的人在受荨麻疹之苦,这其中约有三分之二,会持续六周以上,出现剧烈发痒及红疹症状,就属于“慢性荨麻疹”。

  慢性荨麻疹不是过敏疾病;其病因通常不明确,有很大的比例是患者的自体免疫系统出状况而产生的。临床医师们遇到各种的状况,甚至有病患只要皮肤碰到摄氏十五度的低温,如水龙头的冷水,就开始发病。一般来说,医生会使用抗组织胺的药物,帮助患者舒缓症状,但是,对于约两成的患者,抗组织胺的药物没有帮助。直到最近,欧盟国家、美国及约十个国家率先通过在第三期临床极有成效的治疗哮喘的药物Xolair,可用于治疗慢性荨麻疹。

慢性荨麻疹新药

  基因体研究中心特聘研究员张子文老师,是anti-IgE药物(omalizumab, 商名Xolair)的原创科学家,Xolair 的作用在于中和人体内的免疫抗体IgE。整个皮肤学与临床免疫学界对Xolair为何能治疗CSU感到不解。张老师与领导全球研究Xolair治疗CSU的第二、三期人体临床试验的医师 Dr. Marcus Maurer (德国Charité - Universitätsmedizin 医院皮肤科主任),共同在免疫过敏期刊《 The Journal of Allergy and Clinical Immunology 》发表专文,针对这个临床试验的结果,阐述其中基础科学的机制。

  张老师大部份的研究生涯,都致力于研究IgE的作用,以及如何解除因为 IgE 所产生的病痛。在初期,他曾自组公司,生产药物,进行第1、2期过敏性鼻炎的临床试验,后来,有大型的药厂加入,针对哮喘与多种过敏疾病做大规模的临床实验,最后,这个药物以Xolair的名字获准上市,在台湾的译名是“乐无喘”,健保也同意给付,可用于严重哮喘病患的最后救命法宝。

  大约六年前,在美国,开始有皮肤科的医师,在无药可用的情况之下,决定给饱受慢性荨麻疹之苦的病患试试 Xolair,结果,效果很好;从一篇个案报导,到后来,相同的报导越来越多,演变到后来全面性跨多国的临床试验。

  然而,一般认为,慢性荨麻疹是一种自体免疫所引起的症状,和过敏是不同的。为什么治疗过敏的药物也可以用于自体免疫的病症呢?根据张老师对于这个病理机制的描述,整个过程,宛如人体内的一场生物多样性的演化拉踞战。

  基本上,大部份的过敏现象,都来自人体内的免疫细胞IgE分子。在较原始的环境裡,因为有许多的寄生虫等感染物,IgE之所以存在的主要作用,就在于主攻这些病原体。当感染发生时,IgE会开始大量的出动,逮到这些外侵物,并且和皮肤层内的“巨大细胞”(mast cells)上的受体结合。

  巨大细胞是人体产生发炎反应的主要角色,多存在于皮肤层,当IgE拉到外来感染物的抗原(antigen)经由和巨大细胞的受体(receptor),称之 FcεRI,产生接触后,巨大细胞就开始活化,在抗原交叉连接后(Crosslink),巨大细胞开始活化,产生各种歼敌物质,包括组织胺、肝素等,当巨大细胞将这些物质释放出来时,也就是为什么我们身体有发炎现象的原因。此外,嗜硷性细胞,是和巨大细胞性质相似的作用,也有FcεRI受体,只不过它是在血液内流动的。

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  mastCell EN1

  在患有症状的皮肤内巨大细胞的发炎反应是引致各种荨麻症的最后一道机制。

  慢性荨麻疹通常被认为是一种自体免疫所引起的症状,也就是因为没有明显的过敏原,根据张老师的研究与探讨,已知的病理机制,包括人体甲状腺自体产生的物质Thyroperoxidase (TPO)被认定是抗原,刺激IgE与之作用;或是有的病人会产生IgG抗体,进而与FcεRI受体或IgE发生作用,因此导致巨大细胞或嗜硷性细胞分泌出让患者有荨麻疹的各种脑人的症状。

  此外,巨大细胞在IgE濒临绝蹟时的挣扎,过度敏感,不待IgE交叉连结就自行释出发炎物质,也有关系。这也解释了,为什么在以抗IgE的药物控制之下,病患可以逃离巨大细胞过度反应的现象。

  在许多进步到高标准的生活环境下,人体内这类病原体的入侵的机率已大大的降低,研究发现,体内准备应战的IgE的数量也相对的大幅降低。而在巨大细胞表面,原来要接受IgE的受体,也显得英雄无用武之地,居然也表现的有气无力,摆出退役的架势。

  从分子层面的观测,研究群发现,当IgE就被中和掉时,巨大细胞周遭少了IgE,受体就自行被巨大细胞吸收掉了。少了受体的巨大细胞就显得很钝,也就是说,产生发炎现象的效率会大大的降低。

  massCellactivity

  当IgE结合巨大细胞的高亲和力结合子时, 即使未促成致病因子的释放,就可提升巨大细胞的敏感度与功能。

  此外,研究人员也发现,巨大细胞上的受体退役,其实是经过一段长时间的挣扎,在这期间,巨大细胞对于这一项防御的任务,并没有那么快的放弃。在IgE的数量少到让受体显得无用之际,如果突然增加IgE的量,即使这些IgE没有带著抗原,在没有交叉连接的状况之下,巨大细胞居然就就开始进入准备分泌各种发炎的驱敌物质的戒备状态,而且,巨大细胞的数量也增加。

  因此,治疗的过程通常要一段时间,治疗的过程包括减少IgE的产生,也用Anti-IgE的机制,让巨大细胞习惯没有IgE的环境,慢慢的忘掉它。

  张老师长期的研究IgE相关的疾病,有关的研究带给许多患者福音。他表示,对于其它的过敏的治疗,有信心可以一一的克服。

  文章来源于:中央研究院 基因体研究中心

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